Ingibjörg Loftsdóttir sviðsstjóri rýnisviðs VIRK

Undanfarin ár hefur orðið mikil aukning á kvíða, þunglyndis- og vefjagigtargreiningum hér á landi og erlendis og sum staðar er farið að tala um faraldur kvíða og þunglyndis.

Greinarhöfundur hefur lengi haft áhuga á mismunagreiningum og veltir fyrir sér hvort „einfaldar“ orsakir einkenna á borð við depurð og útbreidda verki svo sem D-vítamínskortur, járnskortur, B-12 vítamín skortur og skjaldvakabrestur (vanstarfsemi skjaldkirtils) hafi þurft að víkja fyrir öðrum sjúkdómsgreiningum sem oft á tíðum þarfnast langtíma lyfjameðferðar? Dæmi eru um að einstaklingur með þunglyndisgreiningu hafi farið í gegnum margra mánaða starfsendurhæfingu án árangurs, en reyndist síðan vera með alvarlegan B-12 skort sem meðhöndla hefði þurft frá upphafi.

Greiningar á borð við kvíða, þunglyndi og vefjagigt eru þess eðlis að erfitt er að staðfesta þær á óyggjandi vísindalegan hátt s.s. með blóðprufum eða myndatökum og byggist greining þeirra á skimunarlistum og einkennagreiningum. Á sama tíma er hægt að útiloka að einkenni stafi af skorti á nauðsynlegum efnum eða skjaldvakabresti með blóðprufu og þannig mögulegt að finna þá einstaklinga sem þarfnast oft á tíðum frekar einfaldrar meðhöndlunar í stað jafnvel langtíma lyfjameðferðar með tilheyrandi óþægindum og tilkostnaði. Auk þess er þá rétt orsök einkenna ekki meðhöndluð og getur með tímanum orðið erfiðari viðfangs. Sem dæmi er mjög mikilvægt að greina B12 skort tímanlega því ef hann er ekki meðhöndlaður getur það valdið einkennum frá taugakerfi og jafnvel alvarlegum blóðsjúkdómum.(1) Þess má geta að á vef WebMD, sem yfir 100 heilbrigðisstarfsmenn koma að, kemur fram að við greiningu á þunglyndi panti læknir í flestum tilfellum blóðprufur til að útiloka m.a. skjaldkirtilsvanda og D-vítamínskort.(2) Greinarhöfundur er ekki að halda því fram að allir með fyrrnefndar greiningar séu ranglega greindir heldur að benda á að það hljóti að vera hagur allra að útiloka sem flestar mismunagreiningar áður en sjúkdómsgreiningar fyrir langvarandi vanda eru settar fram og spurning hvort sú stefna að spara blóðprufur almennt leiði til raunverulegs sparnaðar.

Algengi þunglyndis og kvíða fer hratt vaxandi og samkvæmt nýrri íslenskri meistararannsókn mælast um þriðjungur eða 34,4% háskólanema á Íslandi með einkenni þunglyndis og tæp 20% með einkenni kvíða. Niðurstöðurnar eru nokkuð sambærilegar við það sem er að gerast erlendis og virðist þróunin vera sú að einkennin fara versnandi.(3) Þessar niðurstöður eru einnig í takt við þá staðreynd að nýgengi örorku vegna geðraskana hér á landi hefur tvöfaldast á tímabilinu 2011 til 2016.(4) Frá Danmörku berast þær fréttir að fjöldi barna og unglinga sem eru greind með kvíða eða þunglyndi hafi þrefaldast á sl. 10 árum.(5)

Í Læknablaðinu árið 2013 birtist viðtal við Arnór Víkingsson, gigtarlækni, þar sem fram kemur að vefjagigt sé „ein birtingarmynd langvinnra, útbreiddra stoðkerfisverkja en samkvæmt erlendum rannsóknum eru um 8-11% þýðis með slíka verki. Af þeim er um þriðjungur með vefjagigt og það segir okkur að hér á landi eru sennilega um 10.000 manns með vefjagigt“.(6)

Í töflu 1 má sjá helstu einkenni kvíða, þunglyndis og vefjagigtar borin saman við helstu einkenni skorts á D-vítamíni, járni og B-12 vítamíni auk einkenna skjaldvakabrests. Upplýsingarnar eru fengnar af vefsíðum breska heilbrigðiskerfisins, NHS, og Mayo Clinic. Hér að neðan verður fjallað örlítið nánar um skort á fyrrnefndum efnum auk skjaldvakabrests.

D vítamín

D-vítamín er stundum nefnt sólskinsvítamínið því líkaminn framleiðir það við útsetningu húðar á sólarljósi. Einmitt þess vegna eru þeir sem búa norðarlega á hnettinum þar sem sólar nýtur í minni mæli í meiri hættu á að fá D-vítamínskort. Í grein Laufeyjar Steingrímsdóttur frá árinu 2011 kemur eftirfarandi m.a. fram: „Hver rannsóknin á fætur annarri síðustu áratugi hefur sýnt að Íslendingar fá allt of lítið af þessu mikilvæga vítamíni úr fæðunni og að styrkur D-vítamíns í blóði þeirra sem hvorki taka lýsi né önnur fæðubótarefni er töluvert undir viðmiðunarmörkum. Sérstaklega er það áberandi að vetri til þegar sól er lágt á lofti og D-vítamín nær ekki að myndast í húðinni“.(7)

Á vef breska heilbrigðiskerfisins, NHS, er sérstaklega bent á að þeir sem eru mikið innandyra eða klæðast fötum utandyra sem hylja mestallan líkamann þurfi að passa að taka inn D-vítamín.(8) Hér hvarflar hugurinn að unga fólkinu sem margt hvert stundar mun minni útiveru en áður og neytir þess utan oft ekki D-vítamínríkrar fæðu á borð við feitan fisk.
Talið er að 20 til 80% af Bandaríkjamönnum, Kanadabúum og Evrópubúum séu með D-vítamínskort. Skynsamleg útsetning fyrir sólarljósi er góð uppspretta D-vítamíns en hafa þarf í huga að sólarvörn og dökkur húðlitur hamlar framleiðslu D-vítamíns í húð.(9)

D-vítamín gegnir mikilvægu hlutverki við beinmyndun en einnig stóru hlutverki í ónæmiskerfi líkamans.(10) Skortur á D-vítamíni getur valdið beinkröm hjá börnum og beinmeyru (osteomalaciu) hjá fullorðnum sem einkennist af óljósum verkjum og eymslum í beinum og vöðvum auk sífelldrar þreytu. Þessi einkenni eru nánast þau sömu og einkenni vefjagigtar en Dr. Holick, sem er sá aðili sem hefur rannskað D-vítamín hvað mest, heldur því einmitt fram að beinmeyra sé oft misgreind sem vefjagigt, síþreyta eða jafnvel liðagigt.(11,12) Nýleg grein sem birtist í Pain Reports rennir stoðum undir þessa kenningu og benda höfundar á að ef einstaklingur er lítið útsettur fyrir sól skuli hafa D-vítamínskort í huga við greiningu vefjagigtar.(13) Á vef hins virta tímarits BMJ yfir gagnreyndar aðferðir er D-vítamínskortur einnig talinn upp sem mismunagreining fyrir vefjagigt.(14)

Rannsóknir hafa sýnt að verkjaupplifun minnki eftir inntöku D-vítamíns. Þannig sýndi samanburðarrannsókn á 30 vefjagigtar sjúklingum með lágt D-vítamín gildi sem gefið var D-vítamín í 25 vikur enn töluvert minni verkjaupplifun 24 vikum eftir að D-vítamíngjöf var hætt. Einnig bætti meðferðarhópurinn sig verulega hvað varðar líkamlega virkni og morgunþreytu.(15)

Önnur rannsókn frá árinu 2016 sýndi að einstaklingar með einkenni frá stoðkerfi og þ.m.t. sumir með greinda vefjagigt upplifðu minni verki í kjölfar D-vítamíngjafar. Þátttakendunum, 58 talsins, voru gefnar 50.000 alþjóðlegar einingar af D-vítamíni á viku í 3 mánuði. D-vítamín gildi þátttakenda fór frá 10,6 +/- 5,1 ng/mL upp í 46,5 +/- 24,0 ng/mL (P < 0.001). Verkjaupplifun var marktækt minni og fjöldi þeirra sem mældist jákvæður fyrir vefjagigtargreiningarviðmið fór úr 30 (52%) fyrir meðferðina í 20 (34%) eftir meðferðina (P = 0.013) og voru 85% sjúklinganna ánægðir með meðferðina. Höfundar draga þá ályktun að meðferð með D-vítamíni hafi áhrif á verki í stoðkerfi, þunglyndiseinkenni og lífsgæði og telja að sjúklingar með langvarandi verki í stoðkerfi ættu að undirgangast rannsókn vegna hugsanlegs D-vítamínskorts.(16)

Í yfirlitsrannsókn á tengslum D-vítamíns og þunglyndis frá 2014 kemur fram að áhrif D-vítamíns á þunglyndi séu sambærileg við áhrif viðurkenndra þunglyndislyfja. Höfundur telur að þó þörf sé á að staðfesta þessar niðurstöður séu þær engu að síður mikilvægt innlegg í meðferð þunglyndissjúklinga.(17) Slíkar niðurstöður eru ekki síður athyglisverðar í ljósi fyrrnefndrar staðreyndar um að nýgengi örorku vegna geðraskana hér á landi hafi tvöfaldast á tímabilinu 2011 til 2016.(4)

Mikilvægt er að meðhöndla greindan D-vítamín skort á áhrifaríkan hátt. D-vítamín innihald í flestum fæðutegundum fyrir utan feitan fisk og þar með talið D-vítamínbættum mjókurafurðum er lágt og jafnvel hverfandi.(18) Því er þörf á inntöku D-vítamíns þegar um skort er að ræða og til að byrja með í stórum skömmtum ef skorturinn er mikill. Ekki er heldur nægilegt að taka lýsi en á vefsíðu Lýsis má sjá að dagskammtur af þorskalýsi fyrir 6 ára og eldri inniheldur 20 míkrógrömm sem samsvarar um 800 alþjóðlegum einingum. Í kennslubók um innkirtlalæknisfræði (internal medicine) frá 2012 er mælt með 50.000 alþjóðlegum einingum af D-2 vítamíni vikulega í 8 vikur ef gildi mælast fyrir neðan 20 ng/mL. Síðan ætti að mæla gildin aftur og gefa viðhaldsskammt af 600-1000 alþjóðlegum einingum af D-3 vítamíni daglega.(19) Hér skal þó tekið fram að svo stóra skammta ætti eingöngu að gefa þegar alvarlegur skortur hefur verið staðfestur og þá á vegum læknis“.

Gildandi tilmæli um verklag og viðmiðunarmörk við greiningu á D-vítamínskorti hjá fullorðnum sem gefin eru út af Landspítalanum eru ekki alveg í takt við fyrrnefndar rannsóknir. Þar er rætt um að fjölgun á mælingum á D-vítamíni í sumum löndum jaðri við mælingafaraldur. Höfundar telja ekki þörf á almennri skimun og að ekki sé réttlætanlegt að mæla D-vítamínstyrk þegar ekki sé líklegt að niðurstaða breyti ráðleggingum um dagskammt. Mælt er þó með skimun í áhættuhópum s.s. þeim sem gætu verið með beinmeyru.(20)

Skjaldvakabrestur

Skjaldkirtillinn gegnir stóru hlutverki í efnaskiptum, vexti og þroska líkamans með seitingu hormóna út í blóðflæðið. Tölur um algengi skjaldvakabrests eru mismunandi eftir heimildum. Í grein frá Landlæknisembættinu sem birtist í Læknablaðinu árið 2014 kemur fram að algengi skjaldvakabrests hjá fullorðnum sé um 2%21. Safngreining Madariaga og félaga á heimsvísu sýndi að algengi áður ógreinds skjaldvakabrests væri almennt á bilinu 4-7% en allt að rúmlega 12% í sumum rannsóknum. Niðurstaða höfunda er að stór hluti Evrópubúa sé óafvitandi með skjaldkirtilsvanda og þeir velta því fyrir sér hvort réttlætanlegt sé að taka upp skimun fyrir vandanum a.m.k. fyrir vissa hópa.(22)

Niðurstöður annarrar yfirlitsrannsóknar eru að skjaldvakabrestur sé einn af algengustu kvillunum í Bandaríkjunum en jafnframt sá sem sé hvað mest misskilinn og yfirsjáist hvað oftast. Þar kemur fram að í BNA séu a.m.k. 27 milljónir en allt að 60 milljónir með skjaldkirtilsvanda.(23)

Þeir Häuser and Wolfe skoðuðu rannsóknir og þýskar gagnreyndar aðferðir og mæla m.a. með blóðprufu við greiningu vefjagigtar m.a. til að útiloka innkirtlasjúkdóma.(24)
Í nýlegri grein sem birtist í Pain Reports benda höfundar á að við greiningu vefjagigtar ætti að hafa í huga aðrar orsakir sem geta valdið útbreiddum langvarandi verkjum svo sem innkirtlavanda sérstaklega ef það er fjölskyldusaga um skjaldkirtilsvanda og einkenni eins og þyngdaraukning eru til staðar.(25) 

Járn

Járn er nauðsynlegt til myndunar á tveimur prótínum sem bera súrefni í líkamanum; blóðrauða og mýóglóbíns. Við járnskort er hætt við því að einstaklingur þrói með sér blóðleysi vegna járnskorts; ástand þar sem rauðu blóðfrumurnar geta ekki borið nægt súrefni til allra fruma líkamans.(26) Mikilvægt er að greina og meðhöndla járnskort tímanlega þar sem járn er nauðsynlegt fyrir starfsemi allra lífæra.(27)

McLean og félagar komust að því árið 2009 að blóðskortur hrjái um fjórðung mannkyns og sé algengastur á meðal ungra barna og kvenna.(28) Þetta stemmir við niðurstöður Margrétar Guðrúnar Gunnarsdóttur sem kannaði blóðhag blóðgjafa á Íslandi á árunum 2015-2017 en tæplega fjórðungur nýskráðra kvenkyns blóðgjafa reyndist vera með járnskort.(29) 

Konur á barnseignaraldri eru sérstakega útsettar fyrir járnskorti vegna tíðablæðinga. Fraser og félagar könnuðu algengi mikilla tíðablæðinga (heavy menstrual bleeding: HMB) á meðal kvenna á aldrinum 18- 57 ára í fimm Evrópulöndum árið 2012. Alls bárust 4506 svör og af þeim höfðu 27,2% upplifað tvö eða fleiri skilgreind einkenni HMB árið á undan en þrátt fyrir það höfðu 46% þeirra aldrei ráðfært sig við lækni. Konur sem reyndust vera með HMB fengu viðbótarkönnun (330 svöruðu) og 63% þeirra höfðu aldrei verið greindar með járnskort eða blóðleysi tengt járnskorti. Niðurstaða höfunda er að margar konur með HMB leiti ekki til læknis og að fáar af þeim sem hafa gert það segjast hafa fengið viðeigandi meðferð. HMB haldi því áfram að vera ógreindur og illa meðhöndlaður vandi.(30) Járn er nauðsynlegt fyrir fjölda ensíma sem taka þátt í nýmyndun taugaboðefna. Greining á mænuvökva vefjagigtarsjúklinga hefur leitt í ljós minna magn efna á borð við dópamín, noradrenalín og serótónín. Ortancil og félagar gerðu samanburðarrannsókn á 46 vefjagigtarsjúklingum og 46 heilbrigðum einstaklingum. Teknar voru blóðprufur til að mæla járnmagn, B12-vítamín og fólinsýru. Niðurstöður sýndu að járngildi undir 50 ng/ml olli 6,5% sinnum aukinni áhættu á vefjagigt sem höfundar telja benda til mögulegra tengsla á milli lækkaðs járngildis og vefjagigtar.(31) Aðrir benda á að þörf sé á að mæla járnmagn áður en vefjagigt er greind þar sem einstaklingar með lágt járngildi finna oft mun á vöðvaverkjum við járngjöf.(32) Haas og félagar gerðu athygliverða yfirlitsrannsókn á orsakasambandi á milli járnskorts og líkamlegrar vinnugetu.

Járnskortur var skoðaður á jafnbili frá alvarlegum járnskorti sem veldur blóðleysi til miðlungs alvarlegs járnskorts sem veldur blóðleysi og allt til járnskorts án blóðleysis. Vinnugeta var metin út frá loftháðri getu, úthaldi, orku, virkni og framleiðni. Skoðaðar voru alls 29 rannsóknarskýrslur sem sýndu sterkt orsakasamband á milli járnskorts og oftháðrar getu í dýrum og mönnum sem er talið skýrast helst af minnkaðri getu til súrefnisflutnings. Orka og framleiðni var einnig minnkuð og stafar líklega af blóðleysi og minnkaðri súrefnisflutningsgetu. Höfundar telja að þeir líffræðilegu þættir sem liggja að baki áhrifum járnskorts á vinnugetu séu nægjanlega sterkir til að réttlæta inngrip til að bæta járnbúskap vinnuaflsins almennt.(33)

Viðmiðanir varðandi greiningu og meðferð járnskorts eru mjög breytilegar. PeyrinBiroulet og félagar rýndu allar tiltækar viðmiðanir varðandi meðhöndlun járnskorts á heimsvísu. Niðurstaðan var að svo virðist sem miða skuli við 100 μg/L sem járngildi í blóði í flestum tilfellum þegar um járnskort er að ræða.(34)

B-12 skortur

B12-vítamín, einnig nefnt kóbalamín, er eitt af B-vítamínunum átta sem hjálpa líkamanum að breyta fæðu í eldsneyti eða glúkósa sem er notaður til að mynda orku. B-12 er sérstaklega mikilvægt til að viðhalda heilbrigðum taugafrumum og aðstoðar við framleiðslu erfðaefnis líkamans; DNA og RNA. B-12 ásamt B-9 aðstoða við myndun rauðra blóðkorna, stuðla að betri nýtingu járns í líkamanum og mynda efni (S-adenosylmethionine (SAMe)) sem tengist ónæmi og lundarfari.(35)

Svo virðist sem tölur um algengi B-12 skorts séu nokkuð á reiki. Rannsóknir í BNA og Bretlandi sýna að u.þ.b. 6% fólks sem er eldra en 60 ára séu með B12 skort (B12 < 148 pmol/L) en nær 20% mælast á mörkunum (B-12: 148–221 pmol/L) seinna á lífsleiðinni.(36) Algengið er þó mun meira samkvæmt stórri bandarískri rannsókn sem enn er í gangi (Framingham Offspring Study) og tekur til 3.000 manns á aldrinum 26 til 83 ára. Tæp 40% þátttakenda mælast með lág gildi B-12 vítamíns (˂258 pmol/L) og tæp 9% með staðfestan skort. Rannsakendur telja að B-12 skortur sé vangreindur og setja fram vangaveltur varðandi hver klínísk mörk skorts ættu að vera. (37)

Grænmetisætur eru í meiri hættu en aðrir að fá B-12 skort sem yfirlitsrannsókn Pawlak og félaga frá árinu 2014 staðfesti m.a. og mæla þeir með því að skimað sé fyrir B12 skorti á meðal þessa hóps38. Á vef Harvard Medical School er fjallað um B-12 skort og að alvarlegur skortur geti valdið miklu þunglyndi (deep depression), ofsóknarbrjálæði og ranghugmyndum ásamt minnisskorti, þvagleka, minnkuðu bragð- og lyktarskyni, dofa og náladofa í útlimum auk jafnvægisvanda.(1)

Lokaorð

Með umræðu þessari er ekki verið að halda því fram að blóðprufur séu ávallt ráðlagðar né heldur að um tæmandi lista yfir mismunagreiningar sé að ræða. Hér er því aðeins velt upp hvort mögulegt sé að vera enn frekar á varðbergi varðandi sjúkdómsgreiningar sem eru á hraðri uppleið. Ef svo er væri hugsanlega hægt að spara umtalsverðar fjárhæðir í lyfjakostnaði og fjarveru frá vinnu að ekki sé nú talað um bætta líðan þó ekki væri nema fyrir hluta þeirra sem greinast í dag með kvíða, þunglyndi eða vefjagigt.

Greinin birtist í ársriti VIRK 2018 - sjá fleiri áhugaverðar greinar úr ársritinu hér.

Heimildir

1. Skerrett, P.J. (2017). Vitamin B12 deficiency can be sneaky, harmful. Sótt af:https://www.health.harvard.edu/blog/ vitamin-b12-deficiency-can-be-sneakyharmful-201301105780
2. Tests Used to Diagnose Depression. Sótt 17.2.2018 af: https://www.webmd. com/depression/guide/depressiontests#1.
3. Andri Haukstein Oddsson & Halldóra Björg Rafnsdóttir. (2018). Þriðjungur háskólanema með einkenni þunglyndis. Sótt 29. janúar 2018 af: https://www.mbl.is/frettir/ innlent/2018/01/29/thridjungur_haskolanema_med_einkenni_ thunglyndis/.
4. Magnús Heimir Jónasson. (2017, 21. október). Tvöfalt fleiri með geðraskanir. Sótt af: https://www.mbl.is/frettir/ innlent/2017/10/21/tvofalt_fleiri_med_ gedraskanir/).
5. Ritzau. (2018, 5. febrúar). DR (Danish Broadcasting Corporation). Sótt af: https://www.dr.dk/nyheder/indland/ flere-born-og-unge-far-diagnosenangst-eller-depression?cid=soc_ facebook_drnyheder_w850pwwt
6. Arnór Víkingsson. (2013). Umræða og fréttir. Læknablaðið, 10. tbl. , 99. árgangur.
7. Laufey Steingrímsdóttir. (2012, 19. september). Ekki gleyma D-vítamíninu - þú færð ekki nóg úr matnum. Sótt af: https://www.landlaeknir.is/umembaettid/greinar/grein/item17935/ Ekki-gleyma-D-vitamininu---thu-faerdekki-nog-ur-matnum.
8. Vitamin D. NHS choises. Sótt af: https:// www.nhs.uk/conditions/vitamins-andminerals/vitamin-d/
9. Hossein-nezhad, A. & Holick, M.F. (2013, júlí). Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo clinic proceedings; Volume 88, Issue 7, Pages 720–755.
10. Baeke, F., Takiishi, T., Korf, H. et al. (2010, ágúst). Vitamin D: modulator of the immune system. Current Opinion in Pharmacology, 10(4):482-96.
11. Holick, M.F. (2007). Vitamin D Deficiency. New Engl. J. Med. 357:266-81.
12. Holick, M.F. (2011). The Vitamin D Solution. New York: Penguin Group.
13. Häuser, W., H., Perrot, S., Sommer, C. et al. (2017, maí). Diagnostic confounders of chronic widespread pain: not always fibromyalgia. Pain Rep. Sótt af: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5741304/.
14. Fibromyalgia. (2018, janúar). BMJ Best Practice.. Sótt 17.2.2018 af: http://bestpractice.bmj.com/topics/enus/187.
15. Wepner, F., Scheuer, R., SchuetzWieser, B. et al. (2014). Effects of vitamin D on patients with fibromyalgia syndrome: A randomized placebocontrolled trial. PAIN; 155 (2): 261 DOI: 10.1016/j.pain.2013.10.002) Sótt af: https://www.sciencedaily.com/ releases/2014/01/140117090504.htm.
16. Yilmaz, R., Salli, A., Cingoz, H.T. et al. (2016, desember). Efficacy of vitamin D replacement therapy on patients with chronic nonspecific widespread musculoskeletal pain with vitamin D deficiency. International Journal of Rheumatic Diseases, Volume 19, Issue 12, 1255–1262.
17. Spedding, S. (2014). Vitamin D and Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Studies with and without Biological Flaws. Nutrients; 6(4), 1501-1518; doi:10.3390/ nu6041501. Sótt af: http://www.mdpi. com/2072-6643/6/4/1501/htm.
18. Kennel, K.A., MD, Drake, M.T., D & Hurley, D.L. (2010, ágúst). Vitamin D Deficiency in Adults: When to Test and How to Treat. Mayo Clin Proceedings. 85(8): 752–758. Sótt af: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2912737/.
19. Sing, A.K. & Loskalzo, J. (2012). The Brigham Intensive Review of Internal Medicine. Oxford University Press, New York. Tafla 53.3, bls. 508. Sótt af: https://books.google.is/books?id =VI8VDAAAQBAJ&pg=PA511&dq =vitamin+d+deficicency,+high+do ses+needed,+internal+medicine& hl=is&sa=X&ved=0ahUKEwi37IK ayYDZAhWnDMAKHWMWBggQ6 AEIJzAA#v=onepage&q=vitamin%20 d%20deficicency%2C%20high%20 doses%20needed%2C%20 internal%20medicine&f=false.
20. Ari J. Jóhannesson og Sigurður Helgason. (2012, uppfært 2016). Tilmæli um verklag og viðmiðunarmörk við greiningu á D-vítamínskorti hjá fullorðnum. Sótt af: http://landspitali.is/ library/Sameiginlegar-skrar/Gagnasafn/ BRUNNURINN/Kliniskar-leidbeiningar/ Tilmaeli-um-verklag/verklag_D_ vitamin_juni_2012.pdf
21. Magnús Jóhannsson, Ólafur B. Einarsson, Lárus S. Guðmundsson et al (2014). Frá Embætti landlæknis, 5. pistill. Vanstarfsemi í skjaldkirtli. Læknablaðið, 12. tbl. 100. árg.
22. Madariaga, A.G., Palacios, S.S., Guillén-Grima et al. 2014, mars). The Incidence and Prevalence of Thyroid Dysfunction in Europe: A Meta-Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 3, 923–931.
23. Shomon, M. (2016, 27. júlí). Reviewed by Richard N. Fogoros, MD. An Overview of Thyroid Disease Sótt af: https://www.verywell.com/ thyroid-4014636.
24. Häuser, W. & Wolfe, F. (2012, 28. september). Diagnosis and diagnostic tests for fibromyalgia (syndrome). Reumatismo. 28;64(4):194-205. doi: 10.4081/reumatismo.2012.194. Sótt af: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23024964.
25. Häuser, Winfried et al. (2017). Diagnostic confounders of chronic widespread pain: not always fibromyalgia. PAIN Reports: May/June, Volume 2, Issue 3, bls.: e598.
26. Lehman, S. | Reviewed by Richard N. Fogoros, MD. (2016, 30. september). Iron Deficiency Signs and Symptoms. Sótt af: https://www. verywell.com/iron-deficiency-signs-andsymptoms-2507719.
27. Cappellini, M.D., Comin˂Colet, J., de Francisco, A. et al. (2017, október). Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol.; 92(10): 1068–1078. Sótt af: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5599965/.
28. McLean E, Cogswell M, Egli I et al. (2009, apríl). Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993- 2005. Public Health Nutr. 12(4):444-54. doi: 10.1017/S1368980008002401. Sótt af: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18498676.
29. Margrét Guðrún Gunnarsdóttir. (2017, maí). Járnhagur íslenskra blóðgjafa og frumufrí microRNA sem lífmerki fyrir járnhag blóðgjafa. Sótt af: http://hdl. handle.net/1946/27162 (Skemman).
30. Fraser I.S., Mansour, D., Breymann, C. et al. (2014). Prevalence of heavy menstrual bleeding and experiences of affected women in a European patient survey. International Journal of Gynecology and obstetrics, Volume 140,
31. Ortancil, O., Sanli, A., Eryuksel, R. et al. (2010). Association between serum ferritin level and fibromyalgia syndrome. European Journal of Clinical Nutrition 64, 308–312 (2010). Sótt af: https://www.nature.com/articles/ ejcn2009149.
32. Low serum iron levels, low transferrin saturation). Sótt af: http://bestpractice. bmj.com/topics/en-gb/187/ differentials#50a42a8d-2fe2-4058- 9284-e8017be725f9.
33. Haas, J.D. & Brownlie, T. (2001, 13. febrúar). Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr.;131(2S-2):676S-688S. Sótt af: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/11160598.
34. Peyrin-Biroulet, L., Williet, N. & Cacoub, P. (2015, desember). Guidelines on the diagnosis and treatment of iron deficiency across indications: a systematic review. Am J Clin Nutr.;102(6):1585-94. doi: 10.3945/ajcn.114.103366. Epub 2015 Nov 11. Sótt af: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26561626
35. University of Maryland Medical Center. Vitamin B12 (Cobalamin). Sótt 15.2.2018 af: https://www.umm.edu/ health/medical/altmed/supplement/ vitamin-b12-cobalamin
36. Allen, L.H. (2009). How common is vitamin B-12 deficiency? The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 89, Issue 2, 693S–696S.
37. McBride, J. (2000). B12 Deficiency May Be More Widespread Than Thought. United States Department of Agriculture. Sótt af: https://www.ars. usda.gov/news-events/news/researchnews/2000/b12-deficiency-may-bemore-widespread-than-thought/.
38. Pawlak, R., Lester, S.E. & Babatunde, T. (2014). The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. European Journal of Clinical Nutrition; volume 68, pages 541–548 (2014).